Anhang 1
1.4 Einstufung aufgrund bestimmter spezifischer Gesundheitsschäden
1.4.1 Einleitung
1.4.1.1 Verfahren zur Einstufung von Stoffen, die die in dieser Nummer 1.4 erwähnten Wirkungen haben
Liegen einem Hersteller oder seinem Vertreter Informationen vor, daß ein Stoff gemäß
den in Nummer 1.4.2.1, 1.4.2.2
oder 1.4.2.3 genannten Kriterien eingestuft und
gekennzeichnet werden sollte, so hat er oder sein Vertreter den Stoff vorläufig gemäß
diesen Kriterien zu kennzeichnen, es sei denn, die nach Anwendung der Kriterien unter
Nummer 1.3.2.1 bis 1.3.2.5
gewonnenen Erkenntnisse erfordern eine strengere Einstufung.
1.4.2 Einstufungskriterien und Auswahl der Gefahrensymbole sowie der zugehörigen Gefahrenbezeichnungen nach Anhang 1 Nr. 2 und der Bezeichnungen besonderer Gefahren
1.4.2.1 Krebserzeugende Stoffe
Zur Einstufung und Kennzeichnung werden diese Stoffe beim derzeitigen Stand der Kenntnisse in drei Kategorien eingeteilt.
Kategorie 1
Stoffe, die beim Menschen bekanntermaßen krebserzeugend wirken. Es sind hinreichende
Anhaltspunkte für einen Kausalzusammenhang zwischen der Exposition eines Menschen
gegenüber dem Stoff und der Entstehung von Krebs vorhanden.
Kategorie 2
Stoffe, die als krebserzeugend für den Menschen angesehen werden sollten. Es bestehen
hinreichende Anhaltspunkte zu der begründeten Annahme, daß die Exposition eines Menschen
gegenüber dem Stoff Krebs erzeugen kann. Diese Annahme beruht im allgemeinen auf: -
geeigneten Langzeit-Tierversuchen, - sonstigen relevanten Informationen.
Kategorie 3
Stoffe, die wegen möglicher krebserregender Wirkung beim Menschen Anlaß zur Besorgnis
geben, über die jedoch nicht genügend Informationen für eine befriedigende Beurteilung
vorliegen. Aus geeigneten Tierversuchen liegen einige Anhaltspunkte vor, die jedoch nicht
ausreichen, um einen Stoff in Kategorie 2 einzustufen.
1.4.2.1.1
Es gelten die folgenden Symbole und R-Sätze:
Kategorie 1 und 2
T; R 45 Kann Krebs erzeugen
Für Stoffe und Zubereitungen, bei denen nur dann die Gefahr einer krebserzeugenden Wirkung besteht, wenn sie eingeatmet werden, z.B. als Staub, Dampf oder Rauch (andere Aufnahmewege z.B. Verschlucken oder Berührung mit der Haut stellen keine Krebsgefahr dar), ist das folgende Symbol und der entsprechende R-Satz zu verwenden:
T; R 49 Kann Krebs erzeugen beim Einatmen
Kategorie 3
Xn; R 40 Irreversibler Schaden möglich
1.4.2.1.2 Anmerkungen zur Kategorisierung krebserzeugender Stoffe
(1) Die Aufnahme eines Stoffes in Kategorie 1 erfolgt aufgrund epidemiologischer Daten; die Aufnahme in die Kategorien 2 und 3 beruht vor allem auf Tierversuchen.
(2) Für eine Einstufung als krebserzeugender Stoff der Kategorie 2 sollten entweder positive Ergebnisse für zwei Tierarten oder ein eindeutig positiver Nachweis für eine Tierart und unterstützende Hinweise, wie Genotoxizitätsdaten, Stoffwechsel- oder biochemische Untersuchungen, Auslösung gutartiger Tumoren, Strukturbeziehung zu anderen bekannten krebserzeugenden Stoffen oder Daten aus epidemiologischen Untersuchungen, die einen Zusammenhang nahelegen, vorliegen.
(3) Kategorie 3 umfaßt derzeit zwei Untergruppen:
- Stoffe, die gut untersucht sind, für die jedoch der Nachweis einer tumorauslösenden Wirkung nicht ausreicht, um sie in Kategorie 2 einzustufen. Von zusätzlichen Versuchen werden keine weiteren für die Einstufung relevanten Informationen erwartet;
- Stoffe, die unzureichend untersucht sind. Die vorhandenen Daten sind unzureichend, sie geben jedoch Anlaß zu Besorgnis für den Menschen. Diese Einstufung ist vorläufig. Zur endgültigen Entscheidung sind weitere Untersuchungen erforderlich.
(4) Zur Unterscheidung zwischen Kategorie 2 und 3 sind die nachfolgend genannten Argumente wichtig, die die Bedeutung der experimentellen Tumorauslösung im Hinblick auf eine mögliche Exposition des Menschen verringern. In den meisten Fällen würden diese Argumente, vor allem kombiniert, zu einer Einstufung in Kategorie 3 führen, auch wenn bei Tieren Tumore ausgelöst wurden:
 | krebserzeugende Wirkungen nur bei sehr hohen Dosen, die die "maximal verträgliche Dosis" überschreiten. Die maximal verträgliche Dosis ist gekennzeichnet durch toxische Wirkungen, die zwar noch nicht die Lebenserwartung verringern, aber mit physischen Veränderungen wie z.B. einer etwa 10 % igen Verringerung der Gewichtszunahme einhergehen |
| Auftreten von Tumoren, besonders bei hohen Dosen, nur in besonderen Organen bestimmter Spezies, die bekanntermaßen zu einer hohen spontanen Tumorbildung neigen |
| Auftreten von Tumoren nur am Applikationsort in sehr empfindlichen Testsystemen (z.B. i.p. oder s.c. Verabreichung bestimmter lokal wirksamer Verbindungen), wenn das jeweilige Zielorgan für den Menschen nicht relevant ist |
| keine Genotoxizität in Kurzzeit-Versuchen in vivo und in vitro |
| Vorhandensein eines sekundären Wirkungsmechanismus, aus dem ein Schwellenwert abgeleitet werden kann (z.B. hormonelle Wirkungen auf Zielorgane oder auf physiologische Regulationsmechanismen, chronische Stimulation von Zellwachstum) |
| Bestehen eines speziesspezifischen Mechanismus der Tumorbildung (z.B. über spezifische Stoffwechselwege), der für den Menschen nicht von Bedeutung ist. |
(5) Zur Unterscheidung zwischen Kategorie 3 und keiner Einstufung gelten folgende Argumente, bei denen ein Anlaß zur Besorgnis für den Menschen ausgeschlossen wird:
| ein Stoff sollte in keine der Kategorien eingestuft werden, wenn der Mechanismus der Tumorbildung im Versuch eindeutig ermittelt wurde und nachgewiesen ist, daß er nicht auf den Menschen extrapoliert werden kann |
| liegen lediglich Daten über Lebertumoren bei bestimmten besonders empfindlichen Mäuserassen ohne sonstige zusätzliche Anhaltspunkte vor, wird der Stoff in keine der Kategorien eingestuft |
| Fälle, in denen lediglich Tumordaten über Neoplasien an Lokalisationen und bei Stämmen vorliegen, bei denen sie bekanntermaßen mit einer hohen Spontanrate auftreten, sollten besondere Beachtung finden. |
1.4.2.2 Erbgutverändernde Stoffe
1.4.2.2.1 Zur Einstufung und Kennzeichnung werden diese Stoffe beim derzeitigen Stand der Kenntnisse in drei Kategorien unterteilt:
Kategorie 1
Stoffe, die auf den Menschen bekanntermaßen erbgutverändernd wirken.
Es sind hinreichende Anhaltspunkte für einen Kausalzusammenhang zwischen der Exposition
eines Menschen gegenüber dem Stoff und vererbbaren Schäden vorhanden.
Kategorie 2
Stoffe, die als erbgutverändernd für den Menschen angesehen werden sollten.
Es bestehen hinreichende Anhaltspunkte zu der begründeten Annahme, daß die Exposition
eines Menschen gegenüber dem Stoff zu vererbbaren Schäden führen kann. Diese Annahme
beruht im allgemeinen auf folgendem:
| geeignete Tierversuche, |
| sonstige relevante Informationen. |
Kategorie 3
Stoffe, die wegen möglicher erbgutverändernder Wirkung auf den Menschen zu Besorgnis
Anlaß geben. Aus geeigneten Mutagenitätsversuchen liegen einige Anhaltspunkte vor, die
jedoch nicht ausreichen, um den Stoff in Kategorie 2 einzustufen.
1.4.2.2.2 Es gelten folgende Symbole und R-Sätze:
Kategorie 1:
T; R 46 Kann vererbbare Schäden verursachen
Kategorie 2:
T; R 46 Kann vererbbare Schäden verursachen
Kategorie 3:
Xn; R 40 Irreversibler Schaden möglich
1.4.2.2.3 Anmerkungen zur Kategorisierung erbgutverändernder Stoffe
Begriffsbestimmungen:
(1) Eine Mutation ist eine dauerhafte Veränderung der Menge oder Struktur des Erbmaterials eines Organismus, die sich in einer Veränderung der phänotypischen Eigenschaften des Organismus niederschlägt. Die Veränderung kann ein einzelnes Gen, einen Genblock oder ein ganzes Chromosom betreffen. Veränderungen einzelner Gene können die Folge von Wirkungen auf einzelne DNA-Basen (Punktmutationen) oder großer Veränderungen, einschließlich Deletionen innerhalb des Gens sein.
(2) Wirkungen auf ganze Chromosome können strukturelle oder numerische Veränderungen umfassen. Eine Mutation in den Keimzellen der Fortpflanzungsorgane kann auf die Nachkommen übergehen. Ein erbgutverändernder Stoff ist ein Stoff, der zu einem vermehrten Auftreten von Mutationen führt.
(3) Insbesondere werden die Stoffe als erbgutverändernd eingestuft, die vererbbare Schäden verursachen können. Allerdings werden die Ergebnisse, die zur Einstufung chemischer Stoffe in Kategorie 3 "Auslösung genetisch relevanter Vorgänge in Körperzellen" führen, in der Regel auch als Warnhinweis auf mögliche krebserzeugende Wirkung angesehen.
(4) Die Entwicklung von Methoden zur Prüfung erbgutverändernder Stoffe ist ein fortlaufender Prozeß. Für viele neue Tests gibt es noch keine standardisierten Protokolle und Bewertungskriterien. Bei der Bewertung von Daten über erbgutverändernde Wirkungen muß die Qualität der Testdurchführung und die Aussagefähigkeit des Testverfahrens berücksichtigt werden.
Kategorie 1
Um eine Verbindung in Kategorie 1 aufzunehmen, sind hinreichende Anhaltspunkte aus
epidemiologischen Untersuchungen über Mutationen beim Menschen erforderlich. Beispiele
für solche Stoffe sind bisher nicht bekannt. Es wird eingeräumt, daß es
außerordentlich schwierig ist, aus Untersuchungen zur Häufigkeit von Mutationen in
menschlichen Populationen bzw. zur Erhöhung der Häufigkeit verläßliche Informationen
zu erhalten.
Kategorie 2
Zur Einstufung eines Stoffes in Kategorie 2 sind positive Ergebnisse aus Untersuchungen,
die folgendes nachweisen können, erforderlich:
- erbgutverändernde Wirkungen oder
- andere zellulare Wechselwirkungen, die für eine Erbgutveränderung relevant sind, in Keimzellen von Säugern in vivo, oder
- erbgutverändernde Wirkungen in Somazellen von Säugern in vivo zusammen mit hinreichenden Anhaltspunkten, daß der Stoff oder ein relevanter Metabolit die Keimzellen erreicht.
Zur Einstufung in Kategorie 2 sind derzeit folgende Verfahren geeignet:
2a. Mutagenitätstest an Keimzellen in vivo:
| Test zur spezifischen Lokusmutation |
| Test zur vererbbaren Translokation |
| Test zur dominant-letalen Mutation. |
Die Testsysteme nach Ziffer 2a. zeigen auf, ob die Nachkommenschaft betroffen ist oder ob ein Defekt im sich entwickelnden Embryo auftritt.
2b. In vivo Untersuchungen, die relevante Wechselwirkungen mit Keimzellen, in der Regel DNA, aufzeigen:
| Untersuchungen von Chromosomenanomalien, wie sie bei zytogenetischen Analysen festgestellt werden, einschließlich Aneuploidie aufgrund einer Chromosomenfehlverteilung |
| Test auf Schwesterchromatid-Austausch (SCE) |
| Test auf außerplanmäßige DNA-Synthese (UDS) |
| Untersuchung auf (kovalente) Bindungen des mutagenen Stoffes an die Keimzellen-DNA |
| Untersuchung auf andere Arten von DNA-Schäden. |
Die Untersuchungen nach Ziffer 2b. liefern mehr oder weniger indirekte Anhaltspunkte. Positive Ergebnisse bei diesen Untersuchungen werden in der Regel durch positive Ergebnisse aus in vivo Mutagenitätsuntersuchungen an Somazellen von Säugern oder dem Menschen (vgl. auch Nummer 1.3, bevorzugte Verfahren wie unter Ziffer 3a.) unterstützt.
2c. In vivo Untersuchungen, die die erbgutverändernden Wirkungen auf Somazellen von Säugern (vgl. Ziffer 3a.) zeigen, in Verbindung mit toxikokinetischen oder anderen Verfahren, mit denen gezeigt werden kann, daß der Stoff oder ein relevanter Metabolit die Keimzellen erreicht.
Positive Ergebnisse aus Host-Mediated-Assay-Versuchen oder der Nachweis zweifelsfreier Wirkungen in in vitro Untersuchungen können zur Unterstützung der Ergebnisse gemäß Ziffer 2b. und 2c. herangezogen werden,
Kategorie 3
Um einen Stoff in Kategorie 3 aufzunehmen, sind positive Ergebnisse aus Untersuchungen
erforderlich, mit denen
- erbgutverändernde Wirkungen oder
- andere zellulare Wechselwirkungen, die für die Mutagenität von Bedeutung sind, in Somazellen von Säugern in vivo nachgewiesen werden können.
Insbesondere letztere werden in der Regel durch positive Ergebnisse aus in vitro Mutagenitätsuntersuchungen gestützt.
3a. Mutagenitätsuntersuchungen in vivo:
| Mikrokerntest am Knochenmark oder Metaphasenanalyse |
| Metaphasenanalyse an peripheren Lymphozyten |
| Fellfleckentest auf Mäusen, |
3b. Untersuchungen zu DNA-Wechselwirkungen in vivo:
| Test auf Schwesterchromatid-Austausch (SCE) an Somazellen |
| Test auf außerplanmäßige DNA-Synthese (UDS) an Somazellen |
| Untersuchungen von DNA-Schäden, z.B. alkalische Elution, in Somazellen. |
Stoffe, die nur bei einem oder mehreren in vitro Mutagenitätsversuchen positive Ergebnisse liefern, sollten in der Regel nicht eingestuft werden. Allerdings sind weitere Untersuchungen durch in vivo Untersuchungen unbedingt geboten. In Ausnahmefällen, z.B. bei einer Verbindung, die in mehreren in vitro Untersuchungen deutliche Effekte liefert, für die keine relevanten in vivo Daten zur Verfügung stehen, und die Ähnlichkeiten mit bekannten mutagenen bzw. karzinogenen Stoffen aufweist, kann eine Einstufung in Kategorie 3 in Erwägung gezogen werden.
1.4.2.3 Reproduktionstoxische (fortpflanzungsgefährdende) Stoffe
1.4.2.3.1 Zur Einstufung und Kennzeichnung unter Berücksichtigung des derzeitigen Kenntnisstandes werden reproduktionstoxische Stoffe in drei Kategorien eingeteilt:
Kategorie 1
| Stoffe, die beim Menschen die Fortpflanzungsfähigkeit (Fruchtbarkeit) bekanntermaßen
beeinträchtigen Es sind hinreichende Anhaltspunkte für einen Kausalzusammenhang zwischen der Exposition eines Menschen gegenüber dem Stoff und einer Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit vorhanden. |
| Stoffe, die beim Menschen bekanntermaßen fruchtschädigend (entwicklungsschädigend)
wirken Es sind hinreichende Anhaltspunkte für einen Kausalzusammenhang zwischen der Exposition einer schwangeren Frau gegenüber dem Stoff und schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung der direkten Nachkommenschaft vorhanden. |
Kategorie 2
| Stoffe, die als beeinträchtigend für die Fortpflanzungsfähigkeit (Fruchtbarkeit) des
Menschen angesehen werden sollten Es bestehen hinreichende Anhaltspunkte zu der
begründeten Annahme, daß die Exposition eines Menschen gegenüber dem Stoff zu einer
Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit führen kann. Diese Annahme beruht im
allgemeinen auf
| ||||
| Stoffe, die als fruchtschädigend (entwicklungsschädigend) für den Menschen angesehen
werden sollten Es bestehen hinreichende Anhaltspunkte zu der begründeten Annahme, daß die Exposition einer schwangeren Frau gegenüber dem Stoff zu schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft führen kann. Diese Annahme beruht im allgemeinen auf
|
Kategorie 3
| Stoffe, die wegen möglicher Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit
(Fruchtbarkeit) des Menschen zu Besorgnis Anlaß geben Diese Annahme beruht im allgemeinen auf
| ||||
| Stoffe, die wegen möglicher fruchtschädigender (entwicklungsschädigender) Wirkungen
beim Menschen zu Besorgnis Anlaß geben. Diese Annahme beruht im allgemeinen auf
|
sonstigen relevanten Informationen,