Didaktik der Chemie / Universität Bayreuth

Stand: 08.12.16


Taxane

- Beispiel Paclitaxel -

Vortrag von Deborah Lingweiler im Rahmen der "Übungen im Vortragen mit Demonstrationen - OC", SS 2016


Gliederung:

1 Taxane

2 Entdeckung

3 Wirkungsweise
    
3.1 Ablauf der Mitose
     3.2 Wirkung und Nebenwirkungen von Paclitaxel

4 Struktur von Paclitaxel

5 Biosynthese


Einführung 1: Krebs und ein Heilmittel gegen die gefährliche Krankheit sind schon lange ein aktuelles Thema. Die Entdeckung des Paclitaxels und damit auch der Taxane stellt damit einen wichtigen Schritt in der Krebsforschung dar. Da für ein winziges Bisschen Wirkstoff riesige Mengen an Eiben benötigt werden [1], wurden unzählige dieser Bäume gefällt. Jedoch wurde nach der Entdeckung dieses Zytostatikums die Pazifische Eibe, aus welcher das Taxan extrahiert wurde, durch das "Abernten" so selten, dass diese heute unter Naturschutz und damit zur Extraktion des Wirkstoffes nicht mehr zur Verfügung steht.

Problem: Finden eines Weges, wie man Taxus schützt und dennoch Kranken helfen kann.

Einführung 2: Die freiwillige oder unfreiwillige Einnahme von Giftpflanzen kann von harmloser Übelkeit bis hin zum Tode führen! In Abbildung sind solche Giftpflanzen abgebildet.

Die Einnahme der Beeren von der Tollkirsche ruft Halluzinationen, Tobsucht und Schüttelkrämpfe hervor, Grund ist hierbei das enthaltene Atropin. Bei der Herbstzeitlosen sind es v.a. die Samen, die bei der Einnahme Übelkeit verursachen. Ab einer Menge von ca. 20-40 g des in den Samen enthaltenen Wirkstoffs Colchizin tritt der Tod durch zentrale Atemlähmung ein. Die Einnahme von Rotem Fingerhut führt zu Herzrhythmusstörungen durch den Wirkstoff Digitoxin. Eibengewächse lösen bei Einnahme Bewusstseinsstörungen, Kreislaufkollaps und Atemlähmung aus. Grund hierfür sind die enthaltenen Taxane.

Giftpflanzen: tödliche Gefahr oder Lebensretter?

  
Abb. 1: links: Roter Fingerhut [unverändert, Norbert Nagel 1]; rechts: Pazifische Eibe [unverändert, Jason Hollinger 2]

Diese beiden Pflanzen sind giftig bis sehr giftig, jedoch haben deren Wirkstoffe bei der Einnahme einer bestimmten Dosis auch eine heilende Wirkung. So wird der Fingerhut zur Therapie von Herzinsuffizienz verwendet. Die Eibengewächse werden sogar zur Behandlung von Krebs eingesetzt. Deren Wirkstoffe, die Taxane, sollen nun in Hinblick auf ihre Struktur und Bedeutung näher betrachtet werden.


1 Taxane

Es handelt sich hierbei um eine Gruppe von Diterpenen, welche aus Eibenextrakten isoliert werden können. Als natürlich vorkommende Zytostatika stellen sie eine der wichtigsten antineoplastischen Chemotherapeutika dar. Das in der Medizin verwendete Taxol und davon abgeleitete Derivate sind in Deutschland erst seit Anfang 1996 zugelassen, gehören jedoch mittlerweile bei bestimmten Krebserkrankungen zur Standardtherapie [8].


2 Entdeckung

In den 60er Jahren initiierte das National Cancer Institute (NCI) in Zusammenarbeit mit dem US Department of Agriculture ein Programm, in dem 35.000 Pflanzen auf mögliche antineoplastische Wirkstoffe untersucht wurden. Der Botaniker Arthur Barclay testete Proben der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia).

Hierbei wiesen Extrakte der Eibenrinde eine zytotoxische Aktivität gegen Leukämiezellen und eine Vielzahl von Tumoren auf. Im Jahre 1971 wurde schließlich die antineoplastische Verbindung des Eibenextraktes isoliert und Paclitaxel genannt. Als erster Stoff aus der Gruppe der Taxane wurde Paclitaxel 1983 einer klinischen Prüfung hinsichtlich der Einsetzbarkeit in der Krebstherapie beim Menschen unterzogen. Die Erstzulassung in Deutschland erfolgte 10 Jahre später unter dem Handelsnamen Taxol, welches zur Therapie des Ovarialkarzinoms eingesetzt wurde. Auf der Suche nach weiteren Taxanen wurde in den Nadeln der europäischen Eibe (Taxus baccata) Docetaxel entdeckt, welches im Oktober 1995 unter dem Handelsnamen Taxotere EU-weit zugelassen wurde. Einsatz fand es in der Therapie des Mammakarzinoms. Insgesamt konnten in Nadeln von elf Taxus-Arten weitere Inhaltsstoffe bestimmt werden.


3 Wirkungsweise

3.1 Ablauf der Mitose


Abb. 2: Schematischer Ablauf der Mitose [4, unverändert]

Während der Interphase wird das Erbmaterial (also die DNA), verdoppelt. Außerdem wird die Menge des Zytoplasmas verdoppelt. Erst dann kann sich die Zelle teilen.

Auf die Interphase folgt die sogenannte Prophase. Nun kondensieren die Chromosomen, indem die DNA-Fäden aufspiralisiert werden. Erst dadurch werden die Chromosomen unter dem Lichtmikroskop sichtbar. Diese ordnen sich während der folgenden Metaphase in der Äquatorialebene der Zelle an. Außerdem werden die Mitosespindeln ausgebildet, welche an die Chromosomen andocken.

In der Anaphase verkürzen sich die Mitosespindeln, wodurch die Chromosomen gleichmäßig auf zwei Zellen verteilt werden. Anschließend dekondensieren sich die Chromosomen und eine Zellwand wird zwischen den beiden Tochterzellen gebildet. Dies passiert in der sogenannten Telophase.

3.2 Wirkung und Nebenwirkungen von Paclitaxel

Während der Mitose ist es sehr wichtig, dass die Mitosespindeln nach der Verteilung der Chromosomen wieder abgebaut werden können, um eine erfolgreiche Zellteilung zu ermöglichen. Genau hier greifen nun die Taxane ein: Sie docken an den Mikrotubuli der Mitosespindeln an und stabilisieren diese so weit, dass sie nicht mehr abgebaut werden und damit ihrer Aufgabe nicht mehr nachkommen können [3]. Dadurch wird die Apoptose (= Programmierter Zelltod) und damit ein Absterben der (Krebs-)Zellen ausgelöst. Daher gehört Paclitaxel zur Familie der Zytoskelett-Inhibitoren [5]. Paclitaxel wird in der Therapie maligner Tumore eingesetzt, meist in Kombination mit anderen Substanzen. Bei Ovarialkarzinome in Kombination mit Cisplatin, Mammakarzinome ggf. in Kombination mit Trastuzumab und nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome in Kombination mit Cisplatin.

Paclitaxel betrifft aufgrund seiner Wirkungsweise alle sich teilenden Zellen im Körper. Dadurch können bei der Behandlung mit diesem Wirkstoff Nebenwirkungen auftreten, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen und Haarausfall, aber auch gefährlichere Symptome wie Knochenmarkssupressionen [6].

Trotzdem sind Krebszellen stärker vom Angriff des Medikamentes betroffen, da diese sich schneller teilen als gesunde Körperzellen.


4 Struktur von Paclitaxel

Betrachtet man die Molekülstruktur von Paclitaxel, so lassen sich verschiedene chemische Gruppen finden. So weißt das Molekül unter anderem drei aromatische (Sechs-) Ringe auf. Weiterhin erkennt man, dass die für Paclitaxel spezifische Seitenkette über einen Ester an das Grundmolekül geknüpft wird. Neben zwei Acetylgruppen findet sich zuletzt auch ein Carbonsäureamid (Abb. 2).


Abb. 2:  Molekulare Struktur von Paclitaxel; aromatischer Ring, Ester, Carbonsäureamid, Acetylgruppe


5 Biosynthese

In Taxus brevifolia wird das Paclitaxel ausgehend von Geranylgeranylphosphat gebildet (Abb. 3). Die ablaufende Reaktion wird dabei durch Enzyme katalysiert. Der erste Schritt (ein Ringschluss) wird von der Taxadiensynthase katalysiert. Anschließend folgen mehrere Acylierungen und Hydroxylierungen, welche durch Cytochrom-P450-Monooxygenasen katalysiert werden, wodurch das sogenannte Baccatin III entsteht. Der genaue Mechanismus ist jedoch noch nicht bekannt.


Abb. 3: Die Biosynthese von Baccatin III ausgehend von Geranylgeranyldiphosphat

Ausgehend von Baccatin III wird anschließend über Esterkondensation und anschließende Substitution der aromatische Rest eingeführt, wodurch letztendlich das gewünschte Paclitaxel entsteht (Abb.4).


Abb. 4: Die Synthese von Paclitaxel ausgehend von Baccatin III.

Da der Mechanismus der Biosynthese noch unbekannt ist, ist es leider nicht möglich, Paclitaxel ausgehend von Geranylgeranyldiphosphat herzustellen. Trotzdem ist es möglich, das wichtige Zytostatikum synthetisch im Labor herzustellen, indem man als Ausgangsstoff der Synthese stattdessen das Baccatin III verwendet. Außerdem wird im Moment mir verschiedenen Mikroorganismen geforscht, welche ebenfalls in der Lage sind, Paclitaxel zu synthetisieren [6].

Es gibt also immer noch mehrere Möglichkeiten, an den so wichtigen Wirkstoff zu gelangen. Dadurch, dass der Wirkstoff auch im Labor hergestellt werden kann, wird das Paclitaxel auch wirtschaftlich interessant.


Zusammenfassung: Das für die Krebstherapie sehr wichtige Paclitaxel wird in der Natur von Taxus brevifolia (Pazifische Eibe) über einen derzeit noch unbekannten Mechanismus synthetisiert. Da dieser Mechanismus eben immer noch unbekannt ist, ist es leider nicht möglich, das gewünschte Taxan aus einfacheren Vorstufen (wie in diesem Fall aus Geranylgeranyldiphosphat) im Labor zu synthetisieren. Trotzdem ist es möglich, Paclitaxel synthetisch herzustellen, da man größere Mengen ausgehend von Baccatin III synthetisieren kann.


Abschluss 1: Zwar kommt Paclitaxel in nur geringen Mengen in der Natur vor, trotzdem ist das Taxan auch heute wirtschaftlich interessant, da man es aus den Zwischenprodukten der Biosynthese auch in großen Mengen herstellen kann. Außerdem wurden vor kurzem Mikroorganismen entdeckt, welche ebenso wie die Pazifische Eibe Paclitaxel selbstständig herstellen können. Aus diesen Mikroorganismen kann der Wirkstoff ebenfalls extrahiert werden. Weiterhin sind auch die für die Biosynthese verantwortlichen Gene bekannt, sodass Forscher nun versuchen, die Syntheserate von Paclitaxel in Mikroorganismen durch Gentransfer zu erhöhen. Das Ergbnis wird sich in der näheren Zukunft zeigen.

Abschluss 2: Mittlerweile gehört Paclitaxel zu einer der wichtigsten antineoplastischen Chemotherapeutika und brachte 2005 einen Jahresumsatz von rund 1 Milliarde USD. Zudem sind die typischen Zytostatikanebenwirkungen weniger stark ausgeprägt als bei anderen Substanzen. Eines der größten Probleme bei der Erforschung der Wirkungsweise von Paclitaxel lag darin, dass die Substanz nicht in ausreichender Menge bereitgestellt werden konnte. Gründe hierfür sind zum einen, dass die Pazifische Eibe zu den am langsamsten wachsenden Bäumen der Weltgehört und eine geschützte Art darstellt. Heutzutage ist es jedoch möglich, Paclitaxel in pflanzlichen Zellkulturen zu synthetisieren.


Literatur

  1. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Digitalis_purpurea_-_Purple_Foxglove_-_Roter_Fingerhut_-_Hesse_-_Germany_-_06.jpg?uselang=de, Stand: 28. 11. 2016

  2. https://de.wikipedia.org/wiki/Pazifische_Eibe, Stand: 6. 1. 2016

  3. E. Van Roozendaal, G. Lelyveld & T. Van Beek, Screening of the Needles of Different Yew Species and Cultivars for Paclitaxel and Related Taxoids, Phytochemistry 53 (2000), 383-389

  4. https://de.wikipedia.org/wiki/Mitose, Stand: 17. 9.2016

  5. K. Baumann, Jenseits von Paclitaxel und Docetaxel - Neue Mikrotubuli-Stabilisatoren, Pharm. Unserer Zeit 34 (2005), 110-111.

  6. V. Bartsch, Angriff auf die mitotische Spindel - Wirkmechanismus der Taxane, Pharm. Unserer Zeit 34 (2005), 106-107.

  7. H. Lipp & C. Bokemeyer, Therapie solider Tumoren - Wirksamkeit und Toxizität der Taxane, Pharm. Unserer Zeit 34 (2005), 132-136.

  8. E. Leistner, Arzneimittel aus der Natur - Die Biologie der Taxane, Pharm. Unserer Zeit 34 (2005), 98-102.


E-Mail: Walter.Wagner ät uni-bayreuth.de, Stand: 08.12.16