Didaktik der Chemie / Universität Bayreuth

Stand: 20.09.10

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Racemate und Racemattrennung

Vortrag von Tobias Luschner im Rahmen der "Übungen im Vortragen mit Demonstrationen - Organische Chemie", SS 2002

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Gliederung:

1. Einleitung
2. Methoden zur Herstellung optisch reiner Zielmoleküle
3. Racematbegriff und quantitative analytische Methoden
4. Trennungsmethoden für Racemate
    4.1 Historisch: Pasteur (1844) - Spontane Kristallisation
    4.2 Biochemische Spaltung
    4.3 Chirale Chromatographie
    4.4 Chemische Spaltung mit einer optisch aktiven Hilfsverbindung
    4.5 Kinetische Racematspaltung
5. Literatur
 

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1. Einleitung

Für den Einsatz in der Medizin werden heute chirale Substanzen als racemische Gemische hergestellt. Eine Spaltung der Racemate würde jedoch die Kosten zur Herstellung solcher Arzneimittel drastisch erhöhen. In der Regel ist dies aber auch nicht notwendig, da oft beide Enantiomere vergleichbare Aktivität besitzen, oder das „unerwünschte“ Enantiomer biologisch inaktiv ist. Das Ausnahmen allerdings verheerende Wirkung haben können, zeigte 1960 das Beispiel des Sedativums Contergan. Es wurde als racemisches Gemisch verkauft und schwangeren Frauen verordnet. Es führte bei Hunderten von Säuglingen zu schweren Missbildungen. Ursache dafür war die unterschiedliche biologische Aktivität des „falschen“ Enantiomer.

CF1.jpg (11956 bytes)

Das Sedativum Contergan  [1]

Kind mit Contergan-Schädigung [1]

 

(S) - Contergan: Mißbildungen (R) - Contergan: Beruhigungsmittel

Man kennt heute zahlreiche weitere Beispiele für optische Isomere pharmakologisch aktiver Verbindungen, die sehr unterschiedliche Eigenschaften bezüglich ihrer physiologischen Aktivität, ihrem Wirkungsmechanismus, ihrer Toxizität und ihrer Nebenwirkungen haben. So auch beispielsweise der als b- Blocker zur Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen eingesetzte Wirkstoff Propanolol:

(S) - Propanolol: Blutdruck senkend

(R) - Propanolol: Kontrazeptivum

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2. Methoden zur Herstellung optisch reiner Zielmoleküle

( Klassifizierung der Methoden zur Gewinnung "reiner" Enantiomere )

bulletSeparationsverfahren, z.B. Racematspaltungen durch Kristallisation, Chromatographie oder mittels Enzymen.
bulletSynthesen ausgehend von enantiomerenreinen Naturstoffen ( z.B. Aminosäuren, Zucker, Terpene,  Alkaloide ) und synthetischen chiralen Bausteinen.
bulletSynthesen mit synthetisch hergestellten chiralen Bausteinen.
bullet Asymmetrische Synthesen.

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3.Racematbegriff und quantitative analytische Methoden

Verbindungen mit einem Kohlenstoffatom, das tetraedrisch von vier verschiedenen Substituenten umgeben ist, kommen jeweils in zwei stereoisomeren Formen vor. Sie sind spiegelbildlich, aber nicht deckungsgleich. Solche Moleküle, die nicht mit ihrem Spiegelbild zur Deckung gebracht werden können, nennt man chiral und die beiden Stereoisomere Enantiomere ( Beispiel: Milchsäure ). In achiraler Umgebung haben ( daher ) Enantiomere gleiche chemische und physikalische Eigenschaften ( z.B. gleiche Energie, gleiche Schmelz - und Siedepunkte, Löslichkeiten und Reaktivität ). In einer chiralen Umgebung jedoch verhalten sie sich unterschiedlich, z.B. gegenüber polarisiertem Licht und chiralen Reagenzien. Die Lösung des einen Enantiomeren dreht die Ebene des linear polarisierten Lichtes nach rechts (+), die des anderen Enantiomeren um den gleichen Betrag nach links (-). Diese Eigenschaft ermöglicht eine Unterscheidung und quantitative Erfassung beider Enantiomere und wird als optische Aktivität bezeichnet. Das Gemisch aus gleichen Anteilen beider Enantiomere nennt man Racemat. In Lösung kompensieren sich die Drehungen beider Formen, so dass ein solches racemisches Gemisch optisch inaktiv ist.

Quantitative analytische Methoden zur Bestimmung der stereoisomeren Zusammensetzung einer Probe:

bulletBestimmung der optischen Aktivität mittels Polarimeter.
bulletChromatographie: Gaschromatographie und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie ( HPLC ).
bulletSpektroskopie ( NMR ).

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4.Trennungsmethoden für Racemate

4.1 Historisch: Pasteur (1844) Spontane Kristallisation

Meist kristallisieren Racemformen auch als Racemat, d.h. die Elementarzelle der Kristalle enthält die gleiche Anzahl an Molekülen der D - und L - Form. Nur in Ausnahmefällen kann beim Auskristallisieren in einem bestimmten Temperaturbereich ein Gemenge von Kristallen der D- und L - Form als Konglomerat entstehen. So auch beim Natriumammoniumsalz der Traubensäure unterhalb von 28°C, was Pasteur in seinen Versuchen mit dieser Verbindung 1844 entdeckte: Ein Konglomerat von rechtsdrehendem (+) und linksdrehendem (-) Salz der Traubensäure kristallisiert aus. Die Kristalle bestehen aus homochiralen Verbindungen. Sie lassen sich durch Auslesen trennen und zeigen in Lösung optische Aktivität.

Pateur.gif (2319 bytes)

Natriumsalz der Traubensäure (racemische Weinsäure)

4.2 Biochemische Spaltung

Durch Schimmelpilzarten und Bakterien, die auf Nährböden beim Wachstum nur eine optisch aktive Form der betreffenden Racemform verzehren. Pasteur konnte so 1858 aus Traubensäure durch Einwirkung von Penecillium glaucum (-) - Weinsäure isolieren.

Vorteil: Sehr effizient.

Nachteile: Verlust eines Enantiomeren, keine flexible Methode.

4.3 Chirale Chromatographie

Die Spaltung läuft über ein optisch reines chirales Hilfsreagenz ( z.B. (+)- Weinsäure ), welches auf einem festen Träger ( z.B. Kieselgel oder SiO2 ) , mit dem die Säule gefüllt wird, immobilisiert ist. Die Lösung des Racemats wird durch die Säule geschickt und die einzelnen Enantiomere werden unterschiedlich fest an das chirale Material gebunden und damit von der Säule unterschiedlich lang zurückgehalten. Die Enantiomere verlassen die Säule zu unterschiedlichen Zeiten und werden getrennt aufgefangen.

Vorteil: Schonende Reaktionsbedingungen.

Nachteil: Sehr kostenaufwendig.

4.4 Chemische Spaltung mit einer optisch aktiven Hilfsverbindung

Bei dieser Methode wird erst das racemische Gemisch mit einer chiralen Verbindung umgesetzt, sodass Diastereomere gebildet werden, die dann aufgrund ihrer unterschiedlichen Eigenschaften getrennt werden können. Aus den getrennten Diastereomeren spaltet man die Hilfsverbindung wieder ab und gewinnt so die reinen Enantiomere. Die Methode wird vor allem dann angewandt, wenn die zu trennenden Enantiomeren saure oder basische Gruppen haben, die mit optisch aktiven Basen (Beispiel: a-Phenylethylamin ) bzw. Säuren ( z.B. Weinsäure ) diastereomere Salze bilden.

Vorteil: Sehr Flexibel.

Nachteile: Umständlich ( Diastereomere müssen erst gebildet, dann wieder getrennt werden ). Es muss eine funktionelle Gruppe, an die angedockt werden kann vorhanden sein.

4.5 Kinetische Racematspaltung

Es wird hierzu ausgenutzt, dass ein Enantiomer bei bestimmten Reaktionsbedingungen ( z.B. der Hydrolyse einer Esterfunktion ) schneller als das andere reagiert. Man erhält so strukturell völlig unterschiedliche Moleküle ( z.B. Alkohol/ Ester oder Säure; Amid/ Amin ). Die Trennung der Substanzen geschieht dann aufgrund völlig unterschiedlicher Eigenschaften der Produkte. Vorraussetzungen für eine effiziente kinetische Racematspaltung sind ein hoch stereoselektiver Ablauf der beteiligten Reaktionen, sowie eine deutliche Unterscheidung beteiligter Reaktionen zwischen den optischen Isomeren. Um das zu erreichen verwendet man chemische ( selten ) und enzymatische Katalysatoren. Zur Racematspaltung können Hydrolasen ( z.B. Esterasen, Acylasen, ect. ), Oxidoreduktasen ( z.B. Aminosäure-/ Hydoxycarbonsäure - Dehydrogenasen ) und Lipasen ( z.B. PEG - Lipase u. GGA - Lipase, Pferdeleber- Alkoholdehydrogenase ) eingesetzt werden. Ein Beispiel für den Einsatz von Enzymen zur kinetischen Racematspaltung ist die Lipase Subtilisin aus Bacillus subtilus. Lipasen haben den Vorteil, dass sie auch in nahezu wasserfreien organischen Lösungsmitteln aktiv sind. Sie gehören nicht zuletzt deswegen zu den Spitzenreitern unter den biologischen Katalysatoren, die in der Synthese Verwendung finden. Außerdem ist Subtilisin sowohl in polaren, als auch in unpolaren organischen Lösungsmitteln hinreichend aktiv. Racematspaltung von Aminen in wasserfreien organischen Lösungsmitteln durch Acylierung/ Umesterung:

 

Das Maß für die bevorzugte Bildung eines Enantiomeren bei enantioselektiver Synthese ist der Enantiomerenüberschuss ( enantiomeric excess, ee. ):

EE.gif (3438 bytes)

Vorteile:

bulletOft exzellente Reinheit des Produkts ( ee > 90 % ).
bulletMilde Reaktionsbedingungen ( RT, neutraler pH ).
bullet Breites Spektrum umsetzbarer Reaktionen.
bulletKommerzielle Verfügbarkeit einer großen Vielfalt verschiedener Enzymtypen in großen Mengen (= billig )
bulletPraxiseinsatz wird durch Bindung an einen festen Träger erleichtert.

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5. Literatur:

  1. www.aref.de/kalenderblatt/2001/contergan.htm, 10.02.04

  2. Chemie in unserer Zeit, Volume 24, Ausgabe 5,1990.
  3. Chemie in unserer Zeit, Volume 27, Ausgabe 2, 1993.
  4. Beyer/Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, Hirzel, Stuttgart 1991.
  5. Organikum,Organisch-chemisches Grundpraktikum, Wiley-WVHC Weinheim, 1999.

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Universität Bayreuth

E-Mail: href="">Walter.Wagner(at)uni-bayreuth.de, Stand: 20.09.10