Didaktik der Chemie / Universität Bayreuth

Stand: 29.07.13


Cisplatin - Muss es wirklich Platin sein?

Vortrag von Katharina Herbert im Rahmen der "Übungen im Vortragen mit Demonstrationen - Anorganische Chemie", WS 2012/13


Gliederung:

1 Cisplatin als Medikament gegen Krebs

2 Platin, Nickel und Palladium im Preisvergleich

3 Die Koordinationsgeometrie
     3.1 Die Ligandenfeldtheorie
     3.2 Spektrochemische Reihen
     3.3 Wirkmechanismus von Cisplatin

4 Der Trans-Effekt
     4.1 Die Synthese von Cisplatin
     4.2 Modell-Experiment zur Cis- und Trans-Koordination


Einführung. Cisplatin (PtCl2(NH3)2) ist ein sehr effektives und weit verbreitetes Antitumormittel in der Krebstherapie. Neben seiner herausragenden Wirkung in diesem Medikament fällt Platin aber auch durch seinen extrem hohen Preis auf. Dass man anstatt Platin nicht ein billigeres Metall der Platingruppe wie Palladium oder Nickel verwenden kann, hat mehrere Gründe.


1 Cisplatin als Medikament gegen Krebs

Jährlich erkranken zahlreiche Menschen an Krebs, wobei sehr viele unterschiedliche Formen dieser Krankheit auftreten. Die Komplexverbindung Cisplatin ist eines der wichtigsten Antitumormittel gegen Lungen-, Harnblasen-, Kehlkopf-, Mund- und Rachen-, Eierstock- und Hodenkrebs. Am Beispiel Hodenkrebs kann man seinen großen Erfolg gut nachvollziehen: Während Hodenkrebs vor Einsatz von Cisplatin Ende der 70er Jahre noch tödlich endete, gibt es heute dank Cisplatin eine Heilungschance von 80 bis 90% [1].


Abb. 1: Cisplatin


2 Platin, Nickel und Palladium im Preisvergleich

Platin, Nickel und Palladium befinden sich alle in der 10. Hauptgruppe (= Platingruppe). Man würde also annehmen, dass die drei Metalle ähnliche chemische Eigenschaften aufweisen und kann sich deshalb fragen, wieso man nicht Nickel (13 Euro / kg) oder wenigstens Palladium (16500 Euro / kg) anstatt des teuren Edelmetalls Platin (40100 Euro / kg) in einem so gefragten Medikament verwendet [2].


3 Die Koordinationsgeometrie

3.1 Die Ligandenfeldtheorie

Nach der Ligandenfeldtheorie stellen das kationische Metallzentrum eine positive Punktladung und die Liganden negative Punktladungen dar. Die Liganden werden also vom Zentralatom angezogen, bis abstoßende Kräfte zwischen den Liganden und den Elektronen in den d-Orbitalen des Zentralatoms auftreten [3].


Abb. 2: Die fünf d-Orbitale der Nebengruppen-Elemente

In Anwesenheit der Liganden befindet sich das Metallzentrum zunächst in einem Sphärischen Ligandenfeld, in dem die fünf d-Orbitale aufgrund der Abstoßungskräfte um die Energie Δ ε0 angehoben werden. Durch das Koordinieren der Liganden folgt die Ligandenfeldaufspaltung, wobei die fünf d-Orbitale je nach Ihrer räumlichen Ausrichtung bezüglich der Liganden unterschiedliche Energieniveaus einnehmen. Die Ligandenfeldaufspaltung ist bei jedem Koordinationspolyeder verschieden [3].

Im Beispiel von Cisplatin wird das Metall2+-Ion von vier Liganden koordiniert. Koordinieren die vier Liganden tetraedrisch zwischen den Koordinationsachsen, so kommt es zu einer energetischen Absenkung der auf den Achsen liegenden Orbitale dz2 und dx2-y2 und zu einer energetischen Erhöhung der zwischen den Achsen liegenden Orbitale dxy, dxz und dyz. Diese Aufspaltung hat insgesamt nur eine recht kleine Energiedifferenz [3].


Abb. 3: Tetraedrische Koordination der vier Liganden am Beispiel des dyz-Orbitals.
Jeweils zwischen den Koordinationsachsen liegend kommen sich das negativ geladene Orbital und negativ geladenen Liganden räumlich sehr nah. Durch die Abstoßung wird das dyz-Orbital energetisch angehoben.

Koordinieren die vier Liganden quadratisch planar auf den zwei Koordinationsachsen x und y, wird dx2-y2 stark und dxy ein wenig angehoben, während dz2 etwas und dxz und dyz sehr stark abgesenkt werden. Die Aufspaltung hier ist wesentlich größer [3].


Abb. 4: Quadratisch-planare Koordination der vier Liganden am Beispiel des dyz-Orbitals. Das zwischen den Achsen liegende negativ geladene Orbital und die auf den Achsen liegenden negativ geladenen Liganden sind räumlich voneinander  entfernt. Die Abstoßung ist sehr gering und dyz-Orbital wird energetisch abgesenkt.


Abb. 5: Die Ligandenfeldaufspaltung im tetraedrischen, sphärischen und quadratisch-planaren Ligandenfeld

Die Aufspaltung ist im tetraedrischen Ligandenfeld sehr viel kleiner als im quadratisch-planaren Ligandenfeld.

3.2 Spektrochemische Reihen

Welchen Koordinationspolyeder die Liganden einnehmen, hängt sowohl vom Zentralatom als auch vom Liganden ab. In den spektrochemischen Reihen der Metallionen und Liganden sind die Aufspaltungen jeweils im Vergleich zueinander aufgestellt, wobei links die kleinen Aufspaltungen (Schwachfeld) und rechts die großen Aufspaltungen (Starkfeld) stehen [3].

Spektrochemische Reihe der Liganden:

Mn (II) < Ni (II) < Co (II) < Fe (III) < Cr (III) < Co (III) < Ru (III)

< Mo (III) Rh (III) < Pd (II) < Ir (III) < Pt (IV)

Spektrochemische Reihe der Metallionen:

I - < Br - < Cl - < (OH)- < H2O < NH3 < en < bipy < (CN) - ≈ CO

Platin und Palladium bewirken eine große Aufspaltung und die Liganden bilden einen quadratisch-planaren Koordinationspolyeder. Nickel erzeugt dagegen nur eine kleine Aufspaltung, wodurch die Liganden in Form eines tetraedrischen Polyeders koordinieren. Einzig mit einem Starkfeld-Liganden wie CN- liegt auch der Nickelkomplex quadratisch-planar vor, nicht aber mit den für das Medikament nötigen Liganden Cl - und NH3 [3].

3.3 Wirkmechanismus von Cisplatin

Gelangt der Komplex Cisplatin in den Körper, so spalten sich die Chlorid-Liganden ab und an die freigewordenen Koordinationsstellen binden stattdessen DNA-Basen, vor allem Guanin. Diese Bindung ist aufgrund eines Reparationsdefekts in Tumorzellen oft irreversibel, wodurch während der Zellteilung der Schritt der Replikation, in der sich der DNA-Doppelstrang in zwei Einzelstränge teilt, nicht mehr stattfinden kann. Die unkontrolliert schnelle Zellteilung der Tumorzellen kann damit eingedämmt werden [3].

Zum Einbau in die DNA sind durch ihre flache Form nur quadratisch-planare Komplexe perfekt in der Lage. Nickel kann durch seine Ausbildung von tetraedrischen Komplexen also nicht an Stelle von Platin eingesetzt werden .


4 Der Trans-Effekt

4.1 Die Synthese von Cisplatin

Betrachtet man den Cisplatin-Kompex genauer, fällt die Lage von den Chloridionen auf der einen und den Ammoniak-Molekülen auf der anderen Seite des Komplexes auf. Diese Cis-Koordination, die dem Komplex auch seinen Namen verleiht, ist dem für Platin typischen Trans-Effekt zu verdanken. Dabei ist folgende Liganden-Reihe zur Stärke des Trans-Einflusses wichtig:

CN - > CO > NO2- > SCN - > I - > Cl - > NH3 > py >OH - > H2O

Dank dieses Effekts lässt sich Cisplatin ausgehend von Tetrachloridoplatinat(II) sehr leicht synthetisieren [3].


Abb. 6: Darstellung von Cisplatin aus Tetrachloridoplatinat(II)

Cl- mit dem stärkeren Trans-Effekt dirigiert das neu eintretende Ammoniakmolekül in beiden Schritten in seine Trans-Position, so dass automatisch ein Platinkomplex mit Cis-Koordination entsteht.
Chemischer Hintergrund dazu ist die Konkurrenz zweier gegenüberliegender Liganden um ein gemeinsames p-Orbital. Der Ligand mit stärkerem Trans-Einfluss dirigiert den schwächeren Liganden in die Trans-Stellung um zu größerem Anteil über das p-Orbital zu verfügen [3].

4.2 Modell-Experiment zur Cis- und Trans-Koordination

Dass es für das chemische Verhalten entscheidend ist, ob eine Cis- oder eine Trans-Koordination vorliegt, kann mit einem Modell-Experiment gezeigt werden.
Der Komplex trans-[CoCl2(en)2]Cl zeigt in Wasser gelöst eine grüne Farbe. Durch Erhitzen über dem Brenner kommt es zu einer Koordinationsänderung von trans nach cis, was durch einen Farbwechsel von grün nach rosa sichtbar wird. Die verschiedene Farbigkeit stellt nur eine der unterschiedlichen chemischen Eigenschaften dar und verdeutlicht, dass zwischen Cis- und Trans-Komplexen durchaus große Unterschiede im chemischen Verhalten vorliegen können. Man kann deswegen nicht einfach davon ausgehen, dass "Trans-Platin" dieselben therapeutischen Fähigkeiten in der Krebsbekämpfung besitzt wie Cisplatin.


Abb. 7: Änderung der Farbigkeit durch Wechsel der Koordination von trans nach cis

Die Cis-Koordination ist für die Wirkung des Cisplatins von Bedeutung und der Palladiumkomplex müsste sich für einen guten Ersatz zu Cisplatin ebenso einfach und verlässlich als Cis-Isomer herstellen lassen. Forschungen haben zwar gezeigt, dass auch bei Palladium ein Trans-Effekt theoretisch vorhanden ist [4], doch medizinisch gesehen ist der Einsatz von Palladiumkomplexen durch eine leichtere Abbaubarkeit in der Zelle nicht vielversprechend genug, um die hohen Forschungskosten und die lange Entwicklungsdauer eines passenden Medikaments zu rechtfertigen oder in Kauf zu nehmen.


Zusammenfassung. Platin kann im Chemotherapeutikum Cisplatin nicht durch die billigeren Metalle Palladium und Nickel ersetzt werden, da es als einziges  die quadratisch-planare Koordination und dank seines Trans-Effekts die einfache, zuverlässige Synthese des Cis-Isomeres  garantiert. Diese beiden Aspekte sind wichtige Voraussetzungen für Wirksamkeit des lebensrettenden Medikaments.


5 Literatur

  1. Gosepath, E., „Cisplatin-Resistenz von Tumorzellen: Identifizierung neuer Kanditatengene und Evaluierung der Rolle von DKK1“ (Dissertation), Bonn 2007
    http://hss.ulb.uni-bonn.de/2007/1206/1206.pdf  (online am 24.11.2012).
  2. http://www.finanzen.net/rohstoffe/nickelpreis , http://www.finanzen.net/rohstoffe/platinpreis/euro , http://www.finanzen.net/rohstoffe/palladiumpreis/euro 24.11.12.
  3. Weber, B. „Koordinationschemie / Metallorganische Chemie aus dem Modul AC III“ (Vorlesungsskript), Bayreuth 2011.
  4. Toldina, O., Berezin, D., Berezin, B. „Ligand trans-effect in octahedral complexes of 3d metals and its manifestation in the synthesis of metalloporphyrins in solution“, Russian Journal of Inorganic Chemistry, 2009, Volume 54, Issue 7, pp 1090-1094 http://link.springer.com/article/10.1134%2FS003602360907016X?LI=true#page-2  (online am 24.11.2012)
  5. http://www.cisplatin.org/  (online am 24.11.2012)
  6. Housecroft, C., Sharpe, A. „Anorganische Chemie“, 2. Auflage, Pearson Studium, München 2006

E-Mail: Walter.Wagner ät uni-bayreuth.de, Stand: 29.07.13