Didaktik der Chemie / Universität Bayreuth

Stand: 22.06.16


Diabetes mellitus
- neuartige Antidiabetika -

Vorträge von Carolin Welisch und Funda Akgök im Rahmen der "Übungen im Vortragen mit Demonstrationen - Organische Chemie", SS 09 und SS 15


Gliederung:

1 Die Krankheit Diabetes mellitus
  1.1 Die Gegenspieler Insulin und Glucagon
  1.2 Typen des Diabetes mellitus

2 Beispiele neuartiger Antidiabetika
  2.1 Insulintherapie mit Insulinanaloga
  2.2 Therapie mit oralen Antidiabetika
    2.2.1 Sulfonylharnstoff-Derivate
    2.2.2 Glitazone

Literatur


Einstieg 1: Zivilisationskrankheiten bzw. Wohlstandskrankheiten sind definiert als Krankheiten, die im Zusammenhang mit bestimmten Lebensgewohnheiten besonders häufig in Industrieländern auftreten. Sie werden durch einen ungesunden, der menschlichen Physiologie nicht angepassten Lebensstil, wie z.B. durch Bewegungsarmut und Überernährung, verursacht. Laut einem Artikel aus "Die Kitzinger" vom 10.11.2006 mit dem Titel "Eine typische Zivilisationskrankheit: Die süße Gefahr - immer mehr Menschen erkranken an Diabetes" wird auch Diabetes mellitus (Typ2), die Zuckerkrankheit, zur  Kategorie Wohlstandskrankheit gezählt. Schätzungen der International Diabetes Federation zufolge sind mittlerweile mehr als 246 Millionen Menschen weltweit davon betroffen.

Einstieg 2: Weltweit leiden derzeit mehr als 350 Millionen Menschen an der Krankheit Diabetes mellitus. 2030 dürften es sogar etwa eine halbe Milliarde Menschen sein. Was viele nicht wissen: unbehandelter Diabetes kann auch zu Schlaganfällen und Herzinfarkten führen. Das Problem der aktuellen Therapiemöglichkeiten sind Nebenwirkungen wie die Gewichtszunahme, welche dazu führen, dass die Chancen auf Heilung immer geringer werden. Aus diesem Grund muss nach Therapieansätzen gesucht werden, mit denen auch andere Aspekte der Krankheit beachtet werden.


1 Die Krankheit Diabetes mellitus

Diabetes mellitus bedeutet ins Deutsche übersetzt „honigsüßer Durchfluss“. Es handelt sich dabei um eine Regulationsstörung des Stoffwechsels, d.h. eine Stoffwechselerkrankung bei der die Glucoseaufnahme aus dem Blut in die Zellen gestört ist. Daraus resultiert ein erhöhter Blutzuckerspiegel, den man als Hyperglykämie bezeichnet. Der Normalwert des Blutzuckers beim Menschen liegt zwischen 60 und 110 mg/dl, wobei bereits ab einem Nüchternwert von 110 mg/dl (Messung im Vollblut) von Diabetes die Rede ist. Erste Symptome des Diabetes können sein: vermehrter Durst, häufiges Wasserlassen, Müdigkeit. Bei einem langfristigen Bestehen der hohen Blutzuckerwerte kann es jedoch auch zu Schädigungen an Blutgefäßen und Organen kommen.

1.1 Die Gegenspieler Insulin und Glucagon

Die Homöostase (d.h. die Gleichgewichtseinstellung des Blutzuckers auf etwa 90 mg/dl) des Blutglucosespiegels wird durch 2 Hormone reguliert. Produziert werden diese beiden Hormone in der Bauchspeicheldrüse, dem Pankreas. Der Pankreas besteht unter anderem aus Langerhansschen Inseln/ Inselzellen. Das sind endokrine Zellen, die die Hormone sezernieren. Dabei unterscheidet man 2 unterschiedliche Zelltypen:

  • α-Zellen- Ausschüttung des Hormons Glucagon

  • β-Zellen- Ausschüttung des Hormons Insulin

Die beiden Hormone wirken genau entgegengesetzt, antagonistisch. Glucagon wird bei zu niedrigem Blutzuckerspiegel freigesetzt und regt die Leber zum Abbau von Glycogen (Speicherform der Glucose) und somit zur Glucoseabgabe ins Blut an; der Blutzuckerspiegel steigt an. Ist der Blutzucker allerdings zu hoch, werden die β-Zellen der Pankreas zur Ausschüttung von Insulin ins Blut stimuliert. Durch Insulin nehmen die Körperzellen mehr Glucose auf und die Leber speichert die aufgenommene Glucose in Glycogen. So sinkt der Blutglucosespiegel wieder auf den Sollwert.

Sobald die Homöostase des Zuckerspiegels wieder erreicht ist, lässt auch der Stimulus/Reiz für die Sekretion des jeweiligen Hormons nach.

Da Diabetes eine Krankheit ist, bei der zu hohe Blutzuckerwerte vorliegen (Hyperglykämie), liegt es also nahe, dass die Probleme auf die Sekretion des Hormons Insulin zurückzuführen sind.

1.2 Typen des Diabetes mellitus

Unterscheiden kann man bei Diabetes mellitus 2 Typen, die der Einfachheit halber als Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes bezeichnet werden. Der Typ-1-Diabetes beruht auf einem absoluten Mangel an Insulin durch eine autoimmune Zerstörung von Insulin produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse, den β-Zellen. Die Krankheit kann also nur durch Zufuhr von Insulin behandelt werden, man spricht von „insulinpflichtigen Patienten“. Diese Art des Diabetes tritt am häufigsten in jungen Jahren auf und wird daher auch als „jugendlicher“ bzw. „junveniler Diabetes“ bezeichnet. Die ersten Symptome der Krankheit treten oft akut auf.

Beim Typ-2-Diabetes bildet die Bauchspeicheldrüse anfangs noch ausreichend Insulin, das aber nicht genügend auf die Zielzellen einwirken kann. Man spricht hier von einer Insulinresistenz. Im weiteren Krankheitsverlauf kann die Insulinproduktion immer weiter abnehmen, so dass auch bei dieser Form der Patient insulinpflichtig werden kann. Im Gegensatz zum Typ-1-Diabetes beginnt der Typ-2-Diabetes häufig erst nach dem 40. Lebensjahr und entwickelt sich meist schleichend Schritt für Schritt. Man nennt diese Form des Diabetes mellitus auch „Altersdiabetes“.

Es gibt noch andere Formen des Diabetes, wie zum Beispiel den Schwangerschaftsdiabetes, der als Gestations-Diabetes bezeichnet wird. Laut Statistiken zählen aber mehr als 90% aller Diabetiker zum Typ 2.


2 Beispiele neuartiger Antidiabetika

Es gibt 3 unterschiedliche Formen bzw. Säulen der Therapie: die Basistherapie, die Insulintherapie und die Behandlung mit oralen Antidiabetika. Letztere lässt sich nochmals in 4 Gruppen unterscheiden:

  • insulinotrope Antidiabetika (Sulfonylharnstoff-Derivate und Glinide)
  • Biguanide
  • PPAR γ-Agonisten (Insulin-Sensitizer)
  • α-Glucosidase-Hemmer.

Die Basistherapie wird als Basis jeder Diabetesbehandlung angesehen und geht mit einer Ernährungsumstellung und einer Steigerung der Bewegung einher. Bei der Umstellung der Ernährung spielen hier besonders Kohlenhydrate eine wichtige Rolle, denn sie beeinflussen unmittelbar den Blutzuckerspiegel. Mehr Bewegung senkt ebenfalls den Blutzuckerspiegel, da durch körperliche Aktivität mehr Glucose verbraucht wird.

Die Therapie mit Insulin bzw. insulinähnlichen Stoffen und die Behandlung mit oralen Antidiabetika sind 2 Formen, die auf die Einnahme von Medikamenten abzielen.

2.1 Insulintherapie mit Insulinanaloga

Die Insulintherapie ist die ursprüngliche Therapie, die auf einer Verabreichung insulinähnlicher Substanzen beruht. Alle Medikamente, die bei der Insulintherapie zum Einsatz kommen, werden gespritzt, da sie sonst aufgrund ihrer Eiweiß-Struktur im Magen sehr schnell verdaut werden würden und nicht mehr wirksam wären. Das Insulinmolekül ist nämlich ein Peptid, welches aus 2 Ketten, die mit A und B bezeichnet werden, besteht. Die A-Kette weist dabei 21 Aminosäuren auf, die B-Kette sogar 30. Die beiden Peptidketten sind an genau definierten Stellen des Aminosäurestranges miteinander über Disulfidbrücken verknüpf; und zwar zwischen AS 7 der A-Kette und AS 7 der B-Kette und zum anderen zwischen AS 20 der A-Kette und AS 19 der B-Kette. Des Weiteren besteht eine Disulfidbrücke zwischen AS 6 und AS 11 der A-Kette. Jedoch kommen, wie schon erwähnt bei der Behandlung insulinähnliche Substanzen, die man aufgrund ihrer Ähnlichkeit zur Struktur des Insulinmoleküls als Insulinanaloga bezeichnet, zum Einsatz.


Abb. 1: Insulinmolekül [6]

Bei den Insulinanaloga handelt es sich ebenfalls um Peptide, aufgebaut ähnlich dem Insulinmolekül. Hierbei sind aber definierte Aminosäuren ausgetauscht, was zu einer bestimmten Veränderung in deren Wirkungsweise führt.

Bei Insulin Lispro beispielsweise, dem 1. gentechnisch hergestellten Insulinanalogon, werden in der B-Kette die AS 28 und 29 ausgetauscht. Aus Prolin und Lysin wird Lysin und Prolin. Insulin Lispro gehört zu den Analoga, die eine deutliche Wirkungsbeschleunigung aufweisen. Durch Veränderungen an den Positionen B 28/29 kommt es zu einer Unterdrückung der Hexamerbildung (Insulin liegt als Hexamer vor und muss erst in die monomere Form umgewandelt werden, um durch die Membranen diffundieren zu können). Da die Hexamerbildung unterdrückt wird, kommt es zu einer deutlich raschen Anflutung aus dem Unterhautfettgewebe. Das Insulinanalogon weist also eine schnellere Bioverfügbarkeit auf.

Ein zweites Beispiel für Insulinanaloga ist das Insulin Glargin. Bei diesem Analogon wird die AS A 21 Asparagin durch Glycin ersetzt; zusätzlich werden 2 Arginin-AS an die B-Kette angehängt. Ein wie hier vorkommender AS-Austausch in A 21 vermindert die Löslichkeit des Insulins. Aus dem Unterhautfettdepot wird eine gleichmäßige Freisetzung mit einem sehr flachen Wirkungsprofil erzielt.

Tab.1: Vergleichende Übersicht der Insulinanaloga

Insulingruppe Wirkstoff Wirkungseintritt Wirkungsmaximum Wirkungsdauer
sehr kurz wirksame Insulin Lispro ca. 10-15min ca. 1h ca. 3h
lang wirksame Insulin Glargin ca. 1-2h keines ca. 24h

2.2 Therapie mit oralen Antidiabetika

Unter oralen Antidiabetika versteht man diejenige Therapieform, welche auch die Einnahme von Tabletten abzielt. Im Folgenden werden 2 Gruppen besprochen.

2.2.1 Sulfonylharnstoff-Derivate

Arbeitsweise der Sulfonylharnstoff-Derivate: Normalerweise wird die Glucose aus dem Blut über den Transporter GLUT2 in die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse aufgenommen und dort oxidiert. Das entstehende ATP sorgt für die Schließung ATP-gesteuerter Kaliumkanäle. Der Kaliumaustrom nimmt ab und die Membran wird depolarisiert. Diese Membrandepolarisierung führt zur Öffnung von Calciumkanälen; Ca strömt ein und sorgt für die Insulinsekretion.


Abb. 2: Wirkungsmechanismus der Sulfonylharnstoff-Derivate

Sulfonylharnstoffe hemmen ebenfalls diese Kaliumkanäle und stimulieren so die Insulinfreisetzung unabhängig von der Blutglucosekonzentration. Vorraussetzung hierfür ist allerdings, dass die β-Zellen überhaupt noch zu einer Eigenproduktion von Insulin in der Lage sind. Diese Form der Therapie greift also nur bei Typ-2-Diabetikern.


Abb. 3: Allgemeine Struktur der Sulfonylharnstoff-Derivate

Je nach Rest, R1 und R2, werden die verschiedenen Derivate unterschieden.

Glibenclamid ist von allen Sulfonylharnstoffen dasjenige mit der stärksten Wirkung und wurde bisher am gründlichsten untersucht. Glibenclamid wirkt sehr rasch und ist in der Lage den Blutzucker unter die Nüchternnormwerte zu senken. Bei unkontrollierter Einnahme kann daher eine Unterzuckerung provoziert werden. Glibenclamid hat eine Wirkdauer von etwa 15 Stunden. Es ist das Sulfonylharnstoff-Derivat mit der höchsten Bindungsaffinität an die Kaliumkanäle. Im Organismus kommt es dann zu einer Metabolisierung durch Hydroxylierung an verschiedenen Positionen am Cyclohexanring.


Abb. 4: Struktur von Glibenclamid

2.2.2 Glitazone

Glitazone erhöhen die Insulinempfindlichkeit der Muskelzellen und werden daher auch als Insulinsensitizer, oder im Deutschen als „Insulinsensibilisierer“ bezeichnet. Ihr Blutzucker-senkender Effekt kann zum Teil erst nach etwa 6 Wochen vollständig eintreten.

Wie erhöhen Glitazone die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Insulin?

Glitazone wirken, indem sie einen Rezeptor im Zellkern, den PPAR γ (= peroxisomal proliferator-activated receptor γ) aktivieren. Dadurch wird die Genexpression von Genen des Glucose- und Lipidstoffwechsels gesteigert, die Glucoseaufnahme der Zellen steigt. Die physiologische Funktion des Insulins wird damit verbessert, der Blutzuckerspiegel sinkt. Glitazone senken die Insulinresistenz und somit den Insulinbedarf des Körpers.

In Deutschland sind derzeit zwei Substanzen aus der Gruppe der Glitazone zugelassen: Rosiglitazon und Pioglitazon. Pioglitazon hemmt zusätzlich die Zuckerproduktion der Leber. Glitazone werden aufgrund des Thiazol-2,4-dion-Bestandteils auch Thiazolidindione genannt.


Abb. 5: Struktur von Rosiglitazon (links) und Pioglitazon (rechts)

Rosi- und Pioglitazon werden als Derivate eingesetzt, da im Organismus ohnehin die Racemisierung der Enantiomere erfolgt. Nur S-Enantiomere haben jedoch hohe Affinität zum Rezeptor. Dabei wird Rosiglitazon hauptsächlich durch N-Demethylierung und Hydroxylierung am Aromaten in p-Stellung metabolisiert; Pioglitazon hauptsächlich durch Hydroxylierungen an den aliphatischen Methylengruppen.


Übersicht über die Möglichkeiten der Diabetestherapie

Tab.2: Zusammenfassende Übersicht über die Therapiemöglichkeiten des Diabetes mellitus

Therapiesäule Behandlung
Basistherapie
  • Ernährungsumstellung
  • Steigerung der Bewegung
Insulintherapie
  • Insulinanaloga
Therapie mit oralen Antidiabetika
  • insulinotrope Antidiabetika
  • Biguanide
  • PPAR γ-Agonisten
  • α-Glucosidase-Hemmer


Abb. 6: Karikatur- "Altersdiabetes hat nichts mit dem Alter zu tun!" [7]


Abschluss: Bisher ist die Diabetesbehandlung eine Domäne der medikamentösen Therapie. In den letzten Jahren hat man bei einer großen Anzahl von Operationen bei Adipositas festgestellt, dass es neben einem Gewichtsverlust ebenfalls zu einem Verschwinden des Diabetes mellitus Typ 2 kommt. Dies könnte bedeuten, dass durch eine Operation keine weitere Therapie, insbesondere keine Insulintherapie, mehr notwendig ist.


Literatur:

  1. Dr. R. Daikeler, Dr. G. Use, Dr. S. Waibel; Diabetes - Evidenzbasierte Diagnostik und Therapie; Kitteltaschenbuch, imc marketing & consult gmbh; 3.Auflage; 2008
  2. E. Siegel, F. Schröder, J.Kunder, M. Dreyer; Diabetes mellitus - XXS pocket; B. Bruckmeier Verlag; 1. Auflage; 2009
  3. J. Kuhlmann, W. Puls; Oral Antidiabetics; Springer-Verlag; 1.Auflage; Berlin 1996
  4. Nachrichten aus der Chemie 9, Diabetes mellitus - neuartige Antidiabetika; 2001/Nr.49; S.1028ff.
  5. D. Steinhilber, M. Schubert-Zsilavecz, H.J. Roth; Medizinische Chemie - Targets und Arzneistoffe; Dt. Apothekerverlag Stuttgart; 2005
  6. http://www.pharmawiki.ch/wiki/media/Insulin_1.gif (22.06.2016)
  7. http://www.kunstsam.de/diabetes_karikatur.jpg (22.06.2016)
  8. Glombik, H., Seipke, G. (2001): Diabetes mellitus – neue Antidiabetika. Nachrichten aus der Chemie.
  9. http://www.uni-heidelberg.de/md/ipmb/chemie/studium/pharmazie/semester8/
    skript_zum_praktikum_8_semester_uni_hd__2_.pdf (22.06.2016)
  10. http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Glibenclamid (22.06.2016)
  11. http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Metformin (22.06.2016)
  12. http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Insulin_lispro (22.06.2016)
  13. http://flexikon.doccheck.com/de/Orales_Antidiabetikum  (22.06.2016)
  14. https://www.lilly-pharma.de/gesundheit/diabetes/was-ist-diabetes.html (22.06.2016)
  15. http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Diabeteschirurgie.120580.0.html (22.06.2016)

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