Penicilline und Sulfonamide
- ein Vergleich

Vortrag von Florian Mai und Eva-Maria Käppel im Rahmen der "Übungen im Vortragen mit Demonstrationen - Organische Chemie", WS 2004/2005 und SS 2011

Gliederung:

1. Penicillin - der Aufstieg vom Schimmelpilz zum Lebensretter
1.1 Entdeckung
1.2 Struktur des Penicillins
1.3 Wirkungsweise des Penicillins
      1.3.1 Kenne deinen Feind
      1.3.2 Der Angriff - Mimikry gibt es nicht nur bei Tieren
      1.3.3 Unterschätze deinen Feind nicht
1.4 Die Zukunft des Penicillins

2. Sulfonamide - von der Wunderwaffe zum Toilettenreiniger ?
2.1 Entdeckung
2.2 Struktur der Sulfonamide
2.3 Bakterieller Stoffwechsel und Wirkungsweise der Sulfonamide
2.4 Die Zukunft von Sulfonamiden

Variante 1:Schaut man sich einmal seine Zukunft in Zahlen an, so kommt man schon ein wenig ins Nachdenken. Sicherlich hat der ein oder andere schon einmal darüber nachgedacht, sich vom Lehrerberuf zu verabschieden und die lukrative Wirtschaft zu wechseln. In solch schweren Zeiten sollte man sich aber auch einen Zweig mit Zukunft aussuchen. Schon einmal an den Verkauf von chemischen Therapeutika, wie zum Beispiel Antibiotika, gedacht? Mit einer jährlichen Produktion von über 500 Millionen Tonnen (Tendenz steigend) ein Chemiezweig mit Boomcharakter. Doch blättert man einmal in den Tageszeitungen und Magazinen, so wird man häufig mit einer erschreckenden Schattenseite der Chemotherapeutika konfrontiert. Beispiele wären: „Antibiotikaresistenzen nehmen zu“; „Sulfonamid und Antibiotikarückstände in Honig“; „Menschen sterben für die Tierzucht“. Was steckt wirklich hinter alle diesen Horrormeldungen? Was steckt eigentlich hinter dem Begriff Antibiotikum, wie wirkt so etwas und ist die ganze Panik tatsächlich gerechtfertigt? Lohnt es sich tatsächlich das Klassenzimmer mit dem Forschungslabor zu tauschen?

Variante 2: Frauen kommt diese Situation wohl sehr bekannt vor. Sie hat sich eine Blasenentzündung eingefangen. Der Arzt verschreibt ihr ein Antibiotikum. Nur verschreibt er ihr nicht irgendein Antibiotikum, sondern mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit eines das Sulfonamide enthält.

1 Penicillin - der Aufstieg vom Schimmelpilz zum Lebensretter

1.1 Entdeckung

Das Penicillin wurde 1929 in London von Alexander Fleming entdeckt. Er untersuchte diverse Staphylokokken, welche Furunkel und Abszesse auslösten. Durch Zufall siedelte sich ein Pilz auf einer der Agarplatten , die er für seine Versuche verwendete, an. Bei dem Pilz handelte es sich um Penicillium notatum. Aufgrund einer zufälligen Kaltwetterperiode wuchs der Pilz schneller, als die Bakterien, es bildeten sich Hemmhöfe um den Pilz. Fleming registrierte dies, bezeichnete den Pilz als lokales Antiseptikum und verkannte seine Entdeckung mit dem Satz: „[Penicillin] sei es nicht der Mühe wert, untersucht zu werden“. Der Zweite Weltkrieg bringt jedoch die Wende, Penicillin wurde wieder entdeckt und rettete tausende Menschenleben. Zur damaligen Zeit war Penicillin extrem wertvoll, so dass es aus dem Urin der Patienten wieder gewonnen wurde. Dank moderner Methoden lassen sich aus einem Liter Pilzkultur mehrere tausendmal so viel Penicillin gewinnen, als in den Vierzigern.

Abb. 1: Alexander Fleming [15]

1.2 Struktur des Penicillins

Das Penicillin gehört zu der Familie der β-Lactam-Antibiotika.

Abb. 2: Penicillin

Definition Antibiotikum: Chemisches Agens, das von einem Organismus produziert wird und für andere Organismen schädlich ist.

1.3 Wirkungsweise des Penicillins

1.3.1 Kenne deinen Feind

Beim Penicillin handelt es sich um ein bakteriostatisch wirksames Antibiotikum, d.h. es wirkt auf wachsende Bakterien. Im Gegensatz zu tierischen Zellen, sind bakterielle Zellen von einer Zellwand, dem Murein-Sacculus, umgeben. Dieser Murein-Sacculus besteht aus polymerisierten Ketten der beiden β-(1,4) glykosidisch verknüpften Zucker-N-Acteylglucosamin und N-Acteylmuraminsäure. Die Ketten wiederum werden untereinander mit Hilfe des Enzyms Glykopeptidtransferase verknüpft (siehe Bild), was in einer Quervernetzung und einer stabilen Zellwand resultiert. Nur durch diese Quervernetzung erhalten die Zellwände ihre extreme Stabilität und Reißfestigkeit, welche notwendig ist um den Druck von bis zu 1,96 bar im Inneren der Zelle stand zu halten.


Abb. 3: Verknüpfung innerhalb eines Murein-Sacculus [12]	Abb. 4: molekularer Aufbau von Murein [13]

1.3.2 Der Angriff - Mimikry gibt es nicht nur bei Tieren

Genau diese Quervernetzung ist auch der schwache Punkt an dem die Penicilline angreifen können. So imitiert der β-Lactam-Ring den „Andock“-Punkt für die Glykopeptidtransferase und bindet diese irreversibel („Zell-Mimikry“). In wachsenden Bakterienzellen kommt es somit zwar zu Polymerisation der einzelnen N-Acteylglucosamin und N-Acteylmuraminsäureketten, die Quervernetzung unterbleibt jedoch. Die Zellen können dem Druck im Zellinneren nicht mehr standhalten und werden lysiert.

Abb. 5: Mimikry im Tierreich am Beispiel des Echten Widderbocks,
der eine Wespe imitiert [16]

1.3.3 Unterschätze deinen Feind nicht

„Die Natur findet einen Weg“; Auch im Kampf „Bakterium gegen Penicillin“ gilt diese Weisheit. So finden Bakterien ständig neue Wege um sich gegen Chemotherapeutika, im Speziellen gegen Antibiotika, zur Wehr zu setzen. So muss man sich zunächst grundsätzlich darüber klar werden, dass ein Antibiotikum nicht gegen jedes Bakterium einsetzbar ist. Viele Penicilline wirken zum Beispiel nur gegen gram positive Bakterien und zeigen gegen gram Negative überhaupt keine Wirkung. Dies ist auf Unterschiede im Aufbau der Zellwand, d.h. dem Wirkungsort, zurückzuführen. Abhilfe schaffen hier sog. Breitbandantibiotika, wie „Ampicillin“. Diese sind gegen ein breites Spektrum an Bakterien wirksam. Bakterien gehen auch ohne zu zögern in die biologische Kriegsführung über. Mit Hilfe eines effizienten Enzyms, der Penicillinase, öffnen sie den β-Lactam-Ring des Penicillins und wandeln es so in die ungefährliche Penicillosäure um. Ein großes Problem ist auch das, der ständig zunehmenden Allergien. So können sich nach nur wenigen Behandlungen Antikörper bilden, deren Reaktion bis zum anaphylaktischen Schock reicht. Ist ein Bakterium erst mal resistent gegenüber dem Einsatz eines Antibiotikums, kann es diesen evolutorischen Vorteil blitzschnell durch Plasmide oder Konjugation an andere Bakterien weitergeben.

1.4. Die Zukunft des Penicillins

Wie sieht nun die Zukunft der antibakteriellen Kriegsführung mit Antibiotika aus? Bakterien werden immer schneller und aggressiver gegen ganze Bandbreiten an Chemotherapeutika resistent, man spricht von Multiresistenz. So helfen immer häufiger nur noch „Notfall Penicilline“ die eigentlich von den Regierungen unter Verschluss gehalten werden und nur für echt, unvorhergesehene Notfälle und Epidemien freigegeben werden. Ein Beispiel für ein solches Antibiotikum ist das „Vancomycin“.

2 Sulfonamide - von der Wunderwaffe zum Toilettenreiniger?

2.1 Entdeckung

Obwohl erst einige Jahre nach dem Penicillin entdeckt (1932 von Gerhard Domagk), sind Sulfonamide die ältesten Chemotherapeutika, die eine Verwendung im großen Stil in der Medizin fanden. Wie auch das Penicillin wurden sie zufällig als Teil von Azofarbstoffen entdeckt und fanden zunächst als orales Diabetikum Verwendung. Wenig später entdeckte man auch die antibakterielle Wirkung auf viele Kokken und weitere Darmbakterien.

2.2 Struktur der Sulfonamide

Sulfonamide lassen sich der Gruppe der sog. Wachstumsfaktorenanaloga zuordnen. Diese Gruppe an Chemotherapeutika ist eng strukturverwandt mit Stoffen, die ein Bakterium für sein Wachstum benötigt. Im Gegensatz zu Antibiotika werden sämtliche Sulfonamide synthetisch hergestellt. Es finden sich keine natürlichen Fabrikanten in Pflanzen- und Tierwelt. Das einfachste Sulfonamid stellt das Sulfanilamid dar.

Abb.6: Sulfanilamid

2.3 Bakterieller Stoffwechsel und Wirkungsweise der Sulfonamide

Um die Wirkungsweise von Sulfonamiden verstehen zu können, ist der bakterielle Folsäurestoffwechsel wichtig. Ausgangsstoffe sind ein Dihydropteridin-Derivat und die p-Aminobenzoesäure. Mit Hilfe des Enzyms Dihydropterionat-Syntethase werden die Ausgangsstoffe zusammen mit Glutamat in die 7,8-Dihydrofolsäure umgewandelt. Hierbei handelt es sich um eine enzymatische Reaktion, die über die substituierte Zwischenstufe der Dihydropreroinsäure verläuft. Dihydrofolsäure wird nun durch das Enzym Dihydrofolsäure-Reduktase zur 5,6,7,8-Tertahydrofolsäure hydriert. Tetrahydrofolsäure ist Cofaktor für die Purin-Synthese und auch für die DNA-Synthese.

Abb.7: Bakterieller Folsäurestoffwechsel mit Angriffspunkt der Sulfonamiden

Wie bereits erwähnt, besitzen die Sulfonamide eine ganz ähnliche Struktur, wie diverse Wachstumsfaktoren der Bakterien. So kann man das Sulfanilamid mit einer Vorstufe der Folsäure (ein wasserlösliches Vitamin) analog setzen. Ein Vergleich der Struktur belegt die Ähnlichkeit:

Abb. 8: Folsäure

Genau diese Ähnlichkeit stellt auch den Angriffspunkt der Sulfonamide dar. Sulfanilamid bindet das Enzym, das eigentlich für den Einbau der p-Aminobenzoesäure in der Folsäure zuständig ist. Die Folsäuresynthese wird erheblich beeinträchtig und führt dazu, dass sich das Bakterium nicht mehr vermehren kann. Da dieser Eingriff in die Folsäuresynthese auf dem Prinzip der kompetitiven Hemmung beruht, muss im Laufe der Behandlung der Sulfonamidtiter stetig hoch gehalten werden. Auch beim Einsatz von Sulfonamiden besteht für tierische Zellen keine Gefahr, da Lebewesen Folsäure aus externen Quellen erschließen und nicht selbst synthetisieren.

Abb. 9: p-Aminobenzoesäure

2.4. Die Zukunft von Sulfonamiden

Wie bei den Penicillinen auch, schläft die Bakterienwelt im Bezug auf Abwehrmechanismen nicht. Im Laufe von nur wenigen Jahren kam es durch den medikamentösen Masseneinsatz extrem häufig zu Resistenzen. Bakterien entdecken sehr schnell Mittel und Wege sich Folsäure aus externen Quellen zu erschließen. Da Sulfonamide den bakteriellen Stoffwechsel an nur einer Stelle hemmen, können sehr schnell Resistenzen auftreten. Somit muss es eine Möglichkeit geben, den Stoffwechsel an mehr als einer Stelle zu hemmen. Die Lösung dieses Problems liegt in der Entwicklung von Kombipräparaten. Sie machen Resistenzen unwahrscheinlicher. Ein Beispiel für die Heilung der anfangs genannten Blasenentzündung ist Cotrimoxazol. Es besteht aus dem Sulfonamid Sulfamethoxazol und dem Diaminopyrimidin Trimethoprim im Verhältnis 5:1. Trimethoprim lagert sich an das Enzym Dihydrofolsäure-Reduktase an und verhindert so die Hydrierung zu Tetrahydrofolsäure. Sufonamide haben ein sehr breites Wirkungsspektrum. Sie werden u.a. bei Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, Niereninfektionen, Magen-Darm-Infektionen und auch bei der Malaria-Behandlung eingesetzt. Außerdem sind sie das einzige Medikament bei der Behandlung von Pneumonie ausgelöst durch „Pneumocystis jirovecci“. Somit lässt sich sagen, dass Sulfonamide auch in der modernen Medizin immer noch eine wichtige Rolle spielen. Sulfonamide allein haben so ihren Platz in der Medizin mittlerweile weitgehend verloren und werden oft nur noch als Desinfektionsmittel und in der Tiermedizin eingesetzt.

Zusammenfassung: Sowohl Sulfonamide als auch Penicilline zeigen eindrucksvoll mit welchen chemischen oder besser strukturellen Tricks und Eigenschaften man chemotherapeutisch wirksam sein kann. Dennoch muss man sich bewusst werden, dass realistisch betrachtet, die Ära der Sulfonamide schon längst vorbei ist und wenn wir weiterhin so fahrlässig mit dem Gebrauch von Antibiotika umgehen ist es wohl nur noch eine Frage der Zeit, bis wir mit Penicillin unsere Toiletten reinigen. Dennoch stehen wir auch in Zukunft mikrobiellen Bedrohungen nicht komplett gegenüber. Die Wissenschaft schläft nicht. So finden Sufonamide heute praktisch nur noch in Form von Kombipräparaten Anwendung. Des weiteren wird ununterbrochen nach neuen Chemotherapeutika gesucht, neue Antibiotikaformen werden im Labor halbsynthetisch mit Hilfe von natürlichen Vorstufen hergestellt. Auch der Aspekt der sog. Synergieeffekte spielt eine große Rolle, so werden immer mehr Kombi-Präparate entwickelt, die zusammen mit einem „gewöhnlichen“ β-Lactam-Antibiotikum eine „Leibwächter-Substanz“ in den Körper einschleusen, welche die Penicillinase unschädlich macht. Der zukunftsträchtige Ansatz ist wohl die Abkehr vom traditionellen β-Lactam-Antibiotikum. So stellt das bereits erwähnte Vancomycin einen Vertreter von sog. Glycopeptidantibiotika dar, welche ohne Lactamring auskommen und somit Penicillinase unempfindlich sind.

Literatur:

Adam, D., Doerr, H., Die Infektologie, Springer Verlag, Berlin, 2004, S.205.
Aktories, K., Förstermann, U.,Hofmann, F.,Starke, K., Repetitorium Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH, 2009, S.344f.
Cyrys, S., Viererband Grundlagenfächer: Kurzlehrbuch zum Gegenstandskatalog 2, Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH, 2002, S.424.
Fuchs, G., Allgemeine Mikrobiologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 2007.
Pharm. Unserer Zeit 1979, Heft 8, S. 18.
Spektrum Wiss. 1981, Heft 8, S. 46.
Beyer, Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart 1991.
Hof, Medizinische Mikrobiologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 2009.
Schlegel, allgemeine Mikrobiologie, Thieme Verlag, New York 1992.
Brock, Mikrobiologie, Spektrum Verlag, Berlin, 2002.
Lüllmann, H., Mohr, K., Wehling, M., Pharmakologie und Toxikologie: Arzneimittelwirkungen verstehen - Medikamente gezielt einsetzen, Thieme Verlag, Stuttgart, 2006, S.432.
http://de.wikipedia.org/wiki/Peptidoglycane (06.12.2011)